Niewiele o nim wiadomo, nim przybył do Anglii w wieku lat trzydziestu. Wcześniej zajmował się głównie ilustrowaniem katolickich tekstów religijnych. Tworzył w Bazylei, gdzie również mieszkał, odbył też podróże do Mediolanu i Lyonu. Jego ówczesne dzieła malarskie nie przysporzyły mu jednak popularności poza granicami jego ojczyzny.
Za to portrety jakie namalował na dworze Henryka VIII uczyniły go jednym z najsłynniejszych malarzy epoki renesansu. W 1532 roku otrzymał oficjalny tytuł nadwornego malarza angielskiego króla.

Nie bez powodu nazywa się go dziś malarzem propagandowym – miał bowiem tendencję do nadmiernego upiększania i idealizowania portretowanych postaci, za co jedni obsypywali go złotem, inni zaś krytykowali.

Podobno namalował Annę z Cleves tak piękną, że Henryk VIII zdecydował się poślubić ją gdy tylko ujrzał portret i zanim spotkał swą wybrankę na żywo. Do zaślubin doszło per procura i gdy Anna ostatecznie przybyła na dwór Henryka, rozczarowany monarcha nie zdecydował się na skonsumowanie związku. Co najprawdopodobniej uratowało jej życie, gdyż małżeństwo anulowano po niedługim czasie. Królowa uniknęła krwawego topora i spędziła resztę życia w spokoju i dostatku. Otrzymała liczne posiadłości, w większości których nawet nigdy nie mieszkała i do końca jej dni pozostała w przyjaznych relacjach z Henrykiem VIII.

Angielski monarcha na portretach Holbeina miał być uosobieniem siły, spokoju, majestatu, okazem zdrowia, o regularnych rysach, budzący podziw, respekt i miłość poddanych.
Na obrazach poniżej:
Anna Boleyn (szkic)
Jane Seymour (olej na desce)
Anna z Cleves (olej na desce)
Domniemany portret Katarzyny Howard
Henryk VIII około 1537 r.
Henryk VIII około 1540 r.